Junto con Diego Rivera y José Clemente Orozco, Siqueiros fue uno de los padres del muralismo mexicano, tal vez la corriente artística más importante en la historia de ese país. En sus enormes murales, Siqueiros trató de plasmarlo todo, desde su infancia hasta su tardía vejez, desde sus ilusiones políticas a sus desilusiones sociales, desde la pintura mexicana hasta los frescos del Renacimiento italiano.

Tomado por sorpresa por una huelga estudiantil en su escuela de artes, Siqueiros se vio prontamente inmiscuido en los asuntos de los estudiantes, no del todo desligado a los de la incipiente Revolución Mexicana. Sin embargo, la Escuela de Bellas Artes se unió al ejército de Carranza, y tuvo que aguantar los embates de Pancho Villa y de Zapata antes de encontrar un puesto estable en la nueva nación. Ese tiempo le significó a Siqueiros largos viajes por el territorio mexicano y el contacto directo con sus habitantes, que lo hicieron ver el país de un modo diferente. Esas experiencias están en los murales de Siqueiros. Las vemos en el tema de casi todas ellas, que es campesino y político y revolucionario, pero las vemos también en esas caras fuertes de esos campesinos fuertes dispuestos a aguantar golpes por todos los flancos con tal de mejorar su precaria situación.

Esos primeros murales le valieron gran reconocimiento por parte del gobierno y de los vencedores, y así pudo Siqueiros viajar al viejo continente en compañía de Diego Rivera a estudiar las obras de esa otra forma, tan distinta, del muralismo, que eran los frescos renacentistas y barrocos italianos. Las ricas influencias de ese viaje las vemos también en sus murales, en la forma en que logran decir mucho más de lo que representan, en que el campesino mexicano de los murales anteriores se convierte de repente en todos los campesinos. Ejemplo magistral es el mural del Tecpan, que parece un óleo de El Greco pasado por una vez la Revolución Industrial y dos por un plato de mole poblano.

Siqueiros regresó de Europa al gobierno revolucionario de Obregón, que lo acogió pero que no habría de durar mucho. En efecto, después del atentado contra Trotsky, que Siqueiros entendió como una alarma, tuvo que escaparse de México, peregrinación que lo llevaría a Cuba a Chile y de vuelta  Europa en repetidas e improvisadas ocasiones. Y esa parte de la vida de Siqueiros, el exilio, también está en el corazón de su obra. Lo vemos en las litografías de tema político que hizo mientras estaba preso en Lecumberri y que expuso luego en Estados Unidos, lo vemos en el cambio de motivos, que se fue volviendo abstracto y en el cambio de técnica, que pasó de ese trazo decisivo y contrastante del que tiene convicciones al trazo nervioso y difuminado del que ya no sabe en quién confiar. Lo vemos en La marcha de la humanidad último y más sorprendente mural que habría de estrenar en el setenta y uno, y tres años después del cual, lastimosamente, ya no lo vemos más,  pues la muerte, que llevaba un buen tiempo detrás suyo, lo pescó por fin en su casa de Cuernavaca, en el estado de Morelos, sentado en la terraza bajo el sol.