En la actual iniciativa mundial para responder al coronavirus SARS-CoV-2, una de las herramientas más mencionadas y aclamadas son las pruebas: análisis para detectar las infecciones actuales con el fin de determinar quién está enfermo y es contagioso, así como el análisis de anticuerpos, la señal de una infección pasada y, posiblemente, también el indicio de inmunidad futura.
El objetivo es identificar a las personas que podrían propagar el virus y aislarlas, y así permitir que cualquier persona que esté protegida de volverse a infectar pueda regresar a una vida social y profesional activa.
Los demócratas del Senado de Estados Unidos han propuesto un plan de “pruebas rápidas y gratuitas en todas las comunidades.” En una conferencia de prensa reciente, Andrew M. Cuomo, el gobernador del estado de Nueva York, declaró: “Cuantas más pruebas se hagan, más abierta podrá estar la economía”. El nuevo consejo asesor en materia de negocios del presidente Donald Trump ha advertido que la economía estadounidense no se recuperará sino hasta que se apliquen pruebas a gran escala.
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No obstante, este enfoque tiene muchos problemas. Hay muy pocas pruebas disponibles en Estados Unidos. Algunas son defectuosas. Incluso las que son precisas no están diseñadas para producir el tipo de resultados definitivos que la gente espera.
El primer tipo de pruebas, la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), diagnostica las infecciones de SARS-CoV-2 mediante el análisis de las células recolectadas de la nariz o la garganta. Convierte el ácido ribonucleico de las células en ADN y después, con enzimas de polimerasa, duplica el ADN una y otra vez, para que la presencia del virus sea suficiente para detectarse, en caso de estar presente. Este proceso se conoce como “amplificación”.
Hasta el 27 de abril, alrededor de 5.593.000 pruebas como esa se habían realizado en Estados Unidos, de acuerdo con el Proyecto de Rastreo de COVID. Esas son muchas menos pruebas, per cápita, de las que hay en muchos otros países desarrollados, y no están cerca de ser suficientes, sobre todo puesto que las personas deberán someterse a las pruebas de manera constante: cualquiera que dé negativo a la prueba de SARS-CoV-2 hoy podría estar expuesto a la infección mañana, especialmente en zonas donde el virus se propaga rápidamente.
Sin embargo, a pesar de todos los llamados y recomendaciones para que se lleven a cabo muchas más pruebas, hay un problema más fundamental que se reconoce mucho menos: la precisión de las pruebas RT-PCR está inherentemente limitada. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) recomienda 40 ciclos de amplificación, pero incluso después de ese proceso, podría haber muy poco material genético del virus como para ser detectable.
Una de las consecuencias es que, incluso cuando las pruebas diagnósticas no son defectuosas y se realizan de manera adecuada, algunas personas que dan negativo en el SARS-CoV-2 en realidad sí están infectadas, un resultado conocido como “falso negativo”. En un estudio reciente realizado por investigadores en la Clínica Cleveland con cinco pruebas diagnósticas de uso común, casi el 15 por ciento de los resultados fueron falsos negativos. Un grupo de científicos chinos publicó un estudio en febrero en el que hallaron que la tasa de falsos negativos de algunas pruebas realizadas en el Hospital del Tercer Pueblo en Shenzhen, al sur de China, entre el 11 de enero y el 3 de febrero fue de hasta el 40 por ciento.
Un artículo publicado a principios de este mes en Mayo Clinic Proceedings advirtió que “incluso con valores de sensibilidad de las pruebas de hasta el 90 por ciento” (resultados bastante precisos), el peligro planteado por los resultados con falsos negativos —es decir, el riesgo a la salud que se genera al decirles de manera errónea a las personas infectadas que no lo están— era importante y que solo aumentaría conforme aumenten las pruebas en general.
El otro tipo de prueba es la serología, que detecta la presencia de anticuerpos del virus en el torrente sanguíneo. Los anticuerpos son la evidencia de la reacción del cuerpo a una infección, del hecho de que una persona se había infectado con anterioridad; su presencia también podría indicar que la persona ahora es inmune al virus. Decimos “podría” e “indicar”, no “demuestra”, porque la idea de que la inmunidad al SARS-CoV-2 pueda adquirirse solo a través de la infección, por ahora, es una suposición basada en experiencias previas con otros virus. Ningún estudio científico ha confirmado esa hipótesis aún.
Científicos de todo el mundo están trabajando para determinar si en el caso del SARS-CoV-2 la infección también proporciona inmunidad y, de ser así, con cuánta eficacia y durante cuánto tiempo. Sin embargo, los primeros estudios serológicos publicados hasta la fecha han tenido errores o han sido demasiado fáciles de malinterpretar.
En un estudio muy comentado de 3330 residentes del condado de Santa Clara, California, realizado a principios de abril, del 2,5 al 4,2 por ciento de los participantes dieron positivo en una prueba de anticuerpos de SARS-CoV-2, un hallazgo que indica que de 50 a 85 veces más personas de la comunidad se habían contagiado, a diferencia de lo que expresaban las cifras oficiales. El estudio, que no había sido arbitrado antes de su publicación, fue criticado por tener varias fallas metodológicas, incluyendo un sesgo de selección: el reclutamiento para el estudio se llevó a cabo a través de redes sociales, y algunas personas quizá se hayan ofrecido como voluntarias con el fin de obtener pruebas porque creían estar contagiadas.
Una pregunta que enfatizó ese debate es si un estudio realizado en una posible área de infección —en el condado de Santa Clara o en cualquier parte— podría decir algo útil acerca de la población en general o de cualquier otro grupo más allá de las personas analizadas. También hay que considerar este estudio serológico llevado a cabo en la ciudad de Gangelt, Alemania: se halló que cerca del 15 por ciento de los residentes analizados tenían anticuerpos de SARS-CoV-2, pero en la ciudad se celebró un carnaval donde se cree que la infección se propagó de manera masiva.
En cuanto al análisis de sangre, las pruebas serológicas, como las pruebas RT-PCR, tienen limitaciones inherentes relacionadas con la precisión. Incluso las pruebas de anticuerpos más precisas no producen resultados claros y binarios.
Medir anticuerpos no es como determinar si una luz se ha encendido o apagado; es más como calibrar la intensidad de un foco controlado por un reóstato. Un ejemplo: en los primeros días de una infección, mientras el sistema inmunitario de un paciente aún está acelerando, sus niveles de anticuerpos quizá sean demasiado bajos para detectarlos.
Las pruebas serológicas también sufren de una contradicción interna, una tensión estructural. Una prueba muy precisa puede identificar de manera correcta tanto la presencia de cualquier anticuerpo (esto se conoce como “sensibilidad”) como la ausencia de anticuerpos cuando no están ahí (es decir, la “especificidad”).
Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad se oponen de cierta manera, y compiten. Las características que vuelven más sensible una prueba, por ejemplo, o mejor para producir resultados que sean verdaderos positivos, también la hacen más proclive a proporcionar falsos positivos en vez de los que deberían ser verdaderos negativos.
Al mismo tiempo, también es un principio de la epidemiología que, cuanto más baja sea la prevalencia de una infección en una población estudiada, más grande será la probabilidad de que las pruebas de anticuerpos proporcionen resultados con falsos positivos. (Eso se debe a que, cuando se hacen pruebas en una población con pocos casos totales de infección, el número de falsos positivos conformará un porcentaje más grande de todos los resultados positivos). Además, el consenso entre los principales epidemiólogos y expertos de laboratorios clínicos con los que hablamos constantemente es que, hasta la fecha, solo entre el cinco y el quince por ciento de la población estadounidense se ha infectado de SARS-CoV-2.
Esas características son uno de los motivos por los que un comunicado publicado el 17 de abril por la FDA en el que se recomendó el uso de pruebas serológicas al mismo tiempo advirtió que la agencia “no espera que una prueba de anticuerpos diagnostique o descarte de manera definitiva infecciones de SARS-CoV-2”. El viernes pasado, la Organización Mundial de la Salud publicó un informe científico que señalaba: “Actualmente no hay evidencia de que la gente que se ha recuperado de la COVID-19 y tiene anticuerpos esté protegida de una segunda infección”.
Dadas estas limitaciones, ¿qué puede hacerse para poner en vigor un programa de pruebas eficaz a larga escala en Estados Unidos?
Tras la indignación que provocó el fracaso inicial de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en el desarrollo de pruebas RT-PCR confiables, la FDA aplicó medidas de emergencia para permitir el uso de kits de prueba de COVID-19 sin la necesidad de que se sometieran al análisis estándar de la agencia para asegurar su eficacia. Como resultado, las pruebas de coronavirus en Estados Unidos son un caos, con por lo menos 61 pruebas RT-PCR nuevas y más de 136 pruebas de anticuerpos no evaluadas actualmente en uso.
La FDA debe poner orden a ese caos y determinar qué pruebas funcionan bien. Debe apegarse a su proceso normal de verificación, pero apresurarlo volviéndolo una prioridad con sus revisores clínicos, además de incluir a más revisores de ser necesario.
La necesidad apremiante de pruebas generalizadas también ha creado una demanda global sin precedentes de componentes esenciales de pruebas, como los reactivos necesarios para procesar el ácido ribonucleico y los hisopos utilizados con el fin de recolectar muestras para pruebas de RT-PCR. Los grandes desabastos podrían continuar durante meses en Estados Unidos y en otros países: es probable que la demanda supere incluso una mayor producción, conforme más y más países intenten aplicar pruebas a un porcentaje cada vez más grande de sus poblaciones.
Los gobiernos en todo el mundo, así como las industrias de investigación, suministros médicos y los laboratorios clínicos, deben unirse para aumentar de manera importante la producción global de reactivos y equipo de muestreo. Lograrlo tomará meses y se necesitará generar mayor capacidad, supuestamente mediante subsidios públicos. El tiempo y los costos involucrados serán considerables, pero un esfuerzo como ese es la única manera en que se podrán aplicar pruebas para esta infección (y otras en el futuro) a grandes poblaciones.
Se debe establecer de inmediato un panel de expertos en salud pública, laboratorios, médicos, eticistas, académicos en materia de derecho y funcionarios electos para dibujar un mapa de proceso con metas realistas para la aplicación de pruebas y el rastreo de contactos.
También se debe desarrollar una estrategia nacional para monitorear focos de infección, así como los ciclos de variaciones y picos de las infecciones que casi con seguridad continuarán hasta que esté disponible una vacuna eficaz de manera generalizada o gran parte de la población se haya vuelto inmune al virus.
En el ínterin, y mientras las pruebas de SARS-CoV-2 sean demasiado limitadas o poco confiables, Estados Unidos debe acelerar lo que los profesionales de la salud pública llaman “vigilancia sindrómica”: la práctica por parte del personal médico de observar, registrar y reportar patrones delatores de síntomas en los pacientes para que las autoridades locales en materia de salud, los alcaldes y los gobernadores puedan prever y prepararse para la posible propagación de una enfermedad.
Este sistema, apoyado mediante el financiamiento y el apoyo técnico de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, se ha puesto en vigor para las enfermedades infecciosas estacionales como la influenza, y actualmente se está usando para rastrear los síntomas de COVID-19. Debe expandirse con el fin de incluir aún más lugares de notificación.
Controlar esta pandemia tomará muchos más meses, y, tanto en Estados Unidos como en otros países, el esfuerzo solo tendrá éxito con la cooperación de los ciudadanos. Se necesitará mucha determinación para soportar las medidas de distanciamiento físico a largo plazo, incluso durante las siguientes olas de infecciones que ocurrirán. Además, no se puede esperar que la gente acepte los grandes costos económicos y sociales requeridos si tampoco entiende las limitaciones de esta campaña.
Informar a los ciudadanos implica reconocer claramente lo que aún no se sabe de este virus, y requiere especificar qué pruebas simplemente no son eficaces. También implica aceptar esta dolorosa paradoja: recurrimos a las pruebas con la esperanza de gestionar la pandemia, pero las pruebas no mejorarán sino hasta que empeore la pandemia.
Por: Michael T. Osterholm y Mark Olshaker
